野史曾记载：万历三十年（1602），在河南省开封府祥符县的史家，夫人尹氏梦见了文天祥，第二天她就怀上了史可法，同年十一月初史可法出生。这梦境的传说大抵是后人为了宣扬史可法之后像文天祥那样殉国而有意杜撰的。
史家也算官宦世家，祖上曾因功勋得锦衣百户，并且可以世袭，祖父史应元也曾官至黄平州知州。因此可以知道史可法的家境倒也不错，再加上其从小知书达理，以孝闻名乡里，父母自然给予厚望。
史可法有一次在京城附近的古寺中研学，因为太累趴在桌子上睡着了，厢房的门也没有关。恰巧，时任学政的左光斗路过此地，左光斗看完了史可法写的书卷，心里对这个素未相识的少年有几分赞赏，左光斗为此还脱下了自己的外衣给史可法披上，贴心地替他关好了门。后来在机缘巧合下，左光斗又再次见到了史可法，当即选择收他为徒。据史载，史可法是左光斗最喜欢的弟子之一，并将史可法视为了自己的继承人。
左光斗为人正直，敢于直谏，加上能力出色，到了天启三年（1623），左光斗已经多次擢升，做了大理寺左寺丞。可惜好景不长，天启四年（1624），宦官魏忠贤的权势已然一手遮天，朝中虽有忠臣贤士上书弹劾，但因明熹宗朱由校的昏庸无能、沉缅声色犬马不问政事，加上十分宠幸魏忠贤，最后都不了了之。左光斗秉公直言，准备联合其他大臣共同上书弹劾魏忠贤，称魏忠贤有三十二条大罪，按律当斩。但事情被叛徒告密，魏忠贤提前几天就把他们一众大臣全部免职，关入诏狱。既是小人，那必定是锱铢必较，魏忠贤矫旨命人每五天就拷打左光斗一次。史可法曾买通守卫进去看左光斗，《左忠毅公逸事》中记载：“左公……席地倚墙而坐，面额焦烂不可辨，左膝以下筋骨尽脱矣。史前跪抱公膝而呜咽。”左光斗听见爱徒史可法的哭声，心中感动万分，但仍担心史可法受到自己的牵连，于是强忍悲痛骂走了史可法。到了第二年七月，左光斗在狱中咽气，一代忠臣享年五十一岁。
有这样忠肝义胆、顽强不屈的老师，作为学生的史可法自然“得其真传”。到了天启七年（1627）明朝第十六位皇帝，也是最后一位皇帝，明思宗朱由检即位，明思宗看着昏暗的朝廷、起义不断的战事，痛心疾首，于是开始了政治改革和铲除阉党佞臣。同年十一月，魏忠贤倒台，朝廷平反了许多冤狱，并且重新启用了天启年间许多被罢黜、流放的官员。
崇祯元年（1628），史可法出任西安府推官。崇祯八年（1635），史可法右迁为右参议，正式开始负责镇压一些地方的农民起义。但由于朝纲不稳、政策多变，导致农民起义愈演愈烈，加上北方满人的骚扰，明朝的局势日益严峻。明思宗又求治心切，急功近利，滥杀朝臣现象日趋严重，明朝的败亡形势也已经到了不可挽回的地步。
到了崇祯十七年（1644），农民起义的领袖李自成攻打北京，史可法收到消息以后，连忙带兵进京勤王，但才到浦口，就已传来李自成攻陷北京，明思宗登上煤山自缢而亡的消息。《南疆逸史》书：“及闻北都陷、庄烈帝崩，可法北向恸哭，以首触柱，血流至踵。”
北京城陷落以后，大明王朝在中国北方的统治几乎崩溃殆尽。但南方还有些许势力，于是不少大臣想要拥立明神宗的孙子福王朱由崧为帝，试图重振士气，收回北方失地。但史可法认为福王有七个特别大的缺点：贪、淫、酗酒、不孝、虐待下属、不读书、干预官吏。并且史可法以及东林党认为有更加合适的皇帝人选，潞王朱常淓，其人贤良有礼且聪颖，是为帝的不二人选。
总有人想着发国难财，一众野心勃勃的军阀见有“定策拥立”的功勋可抢，早就私下做了交易，凤阳总督马士英联合了崇祯年间以附逆罪被去职的阮大铖等人直接发兵将福王朱由崧送到了史可法所在的仪征。史可法以及背后的东林党即使有着太子生死不明以及福王“在藩不忠不孝，恐难主天下” 的理由，也无力挽回福王登基的事实。崇祯十七年（1644），福王朱由崧在南京即位明安宗，国号依旧为明，史称南明。弘光元年（1645），史可法入朝辞别皇帝，被南明朝廷加封为太子太保，改任兵部尚书、武英殿大学士。
此时的南明面临着清朝和闯王李自成两方面的重压，史可法提出了“联虏平寇”的策略，即先和清朝共同剿灭流寇李自成，然后在联合北方部分留守的势力与清朝进行对抗。史可法的想法很美好，但是南明朝中已经四分五裂，党争愈演愈烈，官员们只顾勾心斗角、争权夺利，加之明安宗本就无能，不过是个提线木偶，所以一切地谋略都只能是想想作罢。
弘光元年（1645），清兵进攻史可法所在的扬州，城中士民听说以后，砸坏城门、外出逃命。史可法决定坚守，他还希望周围的将领能够前来援救，但连发数封求援信，不是无人理会，就是已经投降。此时清朝也递来了投降的橄榄枝，但史可法严词拒绝，并且于同年四月写下四封遗书。二十四日，扬州城陷落，清军以扬州城誓死抵抗为由，开始报复性地屠城，延续整整十天，死亡超过了八十万人，满地尸首、血流成河。
史可法也在守城的战斗中壮烈牺牲，终年45岁，一代民族英雄、抗清名将就此陨落。南明朝廷赠谥号为“忠靖”，到了清乾隆三十七年（1772），清廷又赠史可法谥号“忠正”。
乾隆皇帝在《钦定胜朝殉节诸臣录》对史可法的评价：“至若史可法之支撑残局、力矢孤忠，终蹈一死以殉；又如刘宗周、黄道周等之立朝謇谔、抵触佥壬，及遭际时艰，临危授命：均足称一代完人，为褒扬所当及。”